基于肠促胰素的血糖操纵：未来 50 年的发展

肠亦同麦芽糖类以次（Incretin）是一类在营养营养成分物质性刺激下，由肾脏内增生细胞核子制取增生的激以次，可通过推动β细胞核子的麦芽糖类岛以次增生、抑制α细胞核子不相应的麦芽糖类升麦芽糖以次增生、延缓胃排空及抑制激素等多个简而言之积极参与RX-摄入量波形调控。

在只不过的十年里，基于肠亦同麦芽糖类以次的化疗杀菌剂，都有麦芽糖类高摄入量以次样衍生物 1（GLP-1）荷尔蒙抑制和二衍生物基衍生物酶（DPP-4）衍生物，有所改善了对 2 DF高血压的全面性管理。以外的化疗考虑都有长效 GLP-1 荷尔蒙抑制、GLP-1 衍生物和系统化麦芽糖类岛以次以单独数量复合的混杂杀菌剂以及腹腔复制的可长期输注 GLP-1 荷尔蒙抑制的微DF渗透泵。

愿景，用小儿或有毒 GLP-1 衍生物不太显然带入现实生活。此外，用小儿亦同 GLP-1 增生剂如通过 G 细胞核子内衍生物荷尔蒙、核子法尼醇 X 荷尔蒙（FXR）以及 G 细胞核子内衍生物胆汁酸诱导荷尔蒙（TGR5）以外仍在数据分析过渡期。

GLP-1 与其它消化过多激以次如 YY 衍生物、麦芽糖类高摄入量以次、胃泌以次、考虑性亦同麦芽糖类岛以次（GIP）、肠亦同麦芽糖类酶衍生物、麦芽糖类泌以次，血管活性肠衍生物（VIP）以及下丘脑腺苷酸环化酶诱导衍生物（PACAP）的建构显然提高 GLP-1 降极低摄入量和运动量的衰减。基于肠亦同麦芽糖类以次化疗在其它领域的技术的发展也受到越来越多的关注，如 1 DF高血压、麦芽糖代谢物异常、成年人、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至神经系统冠心病原发性等各个方面。

因此，在愿景几年基于肠亦同麦芽糖类以次的化疗显然并不涵盖 2 DF高血压。这篇名是 Diabetologia 月末刊「愿景 50 年」活动评论系列中所的一篇，以庆祝 Diabetologia 月末刊创办五十周年（1965–2015）。

基于肠亦同麦芽糖类以次化疗的「梦中和有缘」

基于肠亦同麦芽糖类以次化疗的持续发展是降麦芽糖一新杀菌剂系统化数据分析并不成功且带有代表性的例子。在生物体数据分析中所推断出，用小儿和用小儿后麦芽糖类岛以次增生的提高量并不相同，随后推断出这一上述情况的或许是肠亦同麦芽糖类以次 GIP 和 GLP-1 的抑制作用。数据分析者制取和制取了这些衍生物激以次并通过用小儿至 2 DF高血压原发性，由此推断出了 GLP-1 的降麦芽糖活性。后来，DPP-4 衍生物被说明为提高抑制 GLP-1 的合理简而言之。

今天，有并不相同子类的 DPP-4 衍生物可以采用，尽管其在结构上和小儿代动力学或多或少一比异，但这些中间体的小儿效学功用和临床研究大体雷同。各种 GLP-1 衍生物已采用并不相同的该线来完成（如交换、糖类侧链、吡咯衍生物大分子以及制取基于微球的缓效杀菌剂）。

一般而言，GLP-1 衍生物可以总称短效（主要依靠餐后摄入量）和长效（24 时长合乎活性、主要依靠空腹摄入量及降低餐后摄入量衰减）两种杀菌剂。并不相同 GLP-1 衍生物和 DPP-4 衍生物的功用使得基于肠亦同麦芽糖类岛以次的化疗颇为个性化。

基于肠亦同麦芽糖类以次化疗的期望：以外并能认出的

GLP-1 荷尔蒙抑制领域不太显然的持续发展主要集中所在长效杀菌剂（即每周或更为长期注射一次）和更为加畅通的给小儿依靠系统及注射笔电源。以外，各种一周一次 GLP-1 荷尔蒙抑制早就被引进或处于临床研究检验过渡期。鉴于其化疗窗宽广，定义为降麦芽糖效果和胃肾脏副抑制作用相互间的适度，来得现有的中间体，愿景的长效 GLP-1 荷尔蒙抑制颇高治果而副抑制作用降低显然不太显然。

其它都有腹腔复制的微DF渗透泵，并能连续 6 个月末或更为长期囚禁艾塞那衍生物。另外，有些国际组织有 GLP-1 衍生物和系统化麦芽糖类岛以次以单独数量混杂的复合剂。这种混杂杀菌剂与个别中间体来得优势在于全面性上能更为好地依靠麦芽糖化血红细胞核子内（HbA1c）且较 GLP-1 荷尔蒙抑制单小儿化疗恶心副抑制作用浮现赴援更为极低。

与合作开发长效中间体/杀菌剂的持续发展趋势相对于应，更进一步阐述其化疗前瞻性甚至短效 GLP-1 衍生物对于依靠餐后摄入量也将带入热点。愿景中间体的半衰期较短效杀菌剂更为短至少 1 ~2 h，这些中间体显然作为长效 GLP-1 荷尔蒙抑制或衍生物对系统化麦芽糖类岛以次化疗的补充。短效 GLP-1 衍生物的一个缺点是恶心和呕吐的浮现赴援更为高。以外，一周一次的用小儿 DPP-4 衍生物也正在数据分析中所。

基于肠亦同麦芽糖类以次化疗的期望：以外还并未认出的

给小儿的一新简而言之

用小儿 GLP-1 并能只不过使摄入量恢复正常，且 GLP-1 衍生物带有较差的降摄入量衰减，但皮射仍不用使许多原发性摄入量恢复正常。经过DPP-4 衍生物化疗，HbA1c

其它给小儿步骤都有：有毒杀菌剂，但肺中所 GLP-1 的局部细胞分裂衰减显然限制这种步骤；口腔或直肠给小儿，只不过早就或多或少阐述，但不太显然在临床研究实践中所技术的发展；GLP-1 并不需要重回生物体循环依靠系统（如腹膜或用小儿）的给小儿简而言之在愿景显然须要更进一步阐述。

弱化抑制 GLP-1 增生是愿景值得阐述的战略。以外针对肾脏 L 细胞核子 G 细胞核子内衍生物荷尔蒙（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的战略至少至少并能依靠摄入量，但依靠摄入量合理的中间体安全和性一比。其它考虑都有营养成分预超载，主要是细胞核子内质成分。事实上，美容疗程后抑制 GLP-1 浓度提高了约 5 – 10 倍，这强烈全力支持性刺激抑制 GLP-1 增生的理论依据，但是以外还并未推断出理想的性刺激 L 细胞核子增生 GLP-1 的步骤。

可以想像，在愿景 50 年，基因化疗显然达到一个广为的临床研究技术的发展水平。通过基因化疗核子心技术，麦芽糖类高摄入量以次原通过基因化疗核子心技术（如利用腺病毒）转移到其它子类的细胞核子显然会导致抑制 GLP-1 增生增高。

GIP 荷尔蒙抑制和组胺

由于其并能弱化餐后性刺激麦芽糖类岛以次增生的生理反应抑制作用，GIP 已被确信作为一个潜在的降麦芽糖杀菌剂。然而，并不相同于 GLP-1，GIP 在 2 DF高血压原发性中所亦同麦芽糖类岛以次增生抑制作用并不显着，甚至有报导 GIP 并能提高麦芽糖类高摄入量以次水平。在高摄入量动物模DF中所，化学修饰的 GIP 衍生物带有一定的降摄入量衰减，但并没有人在 2 DF高血压原发性中所完成飞行测试。

同时，在啮齿类动物模DF中所，GIP 组胺并能有所改善麦芽糖类岛坦率阻止成年人持续发展，但或多或少地，这类化物也尚并未在高血压或成年人原发性中所完成飞行测试。鉴于 GIP 在推动麦芽糖类岛以次增生和脂肪沉积各个方面存在之外比如说的衰减，我们不用信服 GIP 荷尔蒙抑制或组胺能发挥化疗抑制作用。

双/多肽

除了 GLP-1 ， GIP 和其他衍生物类激以次也有降麦芽糖抑制作用。在动物模DF中所，诱导麦芽糖类高摄入量以次荷尔蒙并能有所改善成年人和麦芽糖类岛以次顽强抵抗。虽然 GIP 和麦芽糖类高摄入量以次在 2 DF高血压和成年人原发性中所的临床研究化疗中所显然并没有人平庸借助于必要的确实，但在不久的将来这些激以次与 GLP-1 常为显然带入一种一新的化疗战略。通过产生混杂衍生物，各种荷尔蒙可以多肽诱导或阻断。如胃泌酸调控以次不至少能诱导 GLP-1 也能诱导麦芽糖类高摄入量以次荷尔蒙。混杂衍生物的制取使杀菌剂对并不相同荷尔蒙的亲和力最优化。

三重抑制可抑制作技术的发展于 GLP-1、GIP 和麦芽糖类高摄入量以次荷尔蒙。至少至少来说，联合衍生物的抑制作用无论如何不错，然而，由于生物体激以次抑制作用的一致性以及每种衍生物副抑制作用的发散，微调混杂衍生物在结构上使运动量和摄入量依靠达到最佳效果仍带有一定的考验。另外的一个考验是临床研究前数据分析向临床研究数据分析的过渡，由于存在物种的一比异，在生物体中所须要微调与并不相同荷尔蒙亲和力相互间的适度以达到最佳效果。

来自肾脏的其它杀菌剂化疗靶点

尽管 GIP 和 GLP-1 已被说明为最重要的带有肠亦同麦芽糖类以次抑制作用的激以次，其它肾脏可能的物质也积极参与了麦芽糖和能量波形调控，从而带入愿景的化疗靶点。如可能于 L 细胞核子的激以次衍生物 YY（PYY）带有较差的抑制激素的衰减，显然为化疗成年人和 2 DF高血压获取另外的简而言之。比如说，由胃ε细胞核子增生的生长以次，并能推动挨饿。

因此，拮抗生长以次的抑制作用显然带入降极低运动量的合理战略。其他消化过多激以次，如胃泌以次、麦芽糖类泌以次、膀胱收缩以次、血管活性肠衍生物以及下丘脑腺苷酸环化酶诱导衍生物在生理反应浓度下可以性刺激麦芽糖类岛以次增生。因此，至少至少这些激以次可以技术的发展于 2 DF高血压的化疗。

不太显然有数据分析说明，高浓度胆汁酸与 GLP-1 浓度提高和摄入量有所改善有关，显然是通过细胞内肾脏内增生 L 细胞核子的 FXR 和 TGR5 发挥抑制作用。因此，这些荷尔蒙也显然带入通过提高 GLP-1 的增生达到化疗目的的潜在靶点。仍要，越来越多的确实说明肾脏菌群的改变并能阻碍麦芽糖类岛坦率和代谢物。因此，调控肾脏细菌的构成也显然带入愿景 2 DF高血压的化疗战略。

从美容疗程化疗经验中所推断出的杀菌剂化疗战略

有大量 2 DF高血压原发性通过切除使高血压更为严重，因此，有药剂师提借助于切除可以作为 2 DF高血压原发性甚至一些病态成年人原发性的险恶的化疗战略。但考虑到介入化疗三道疗程期的死亡赴援几率、转化过多及其它胃癌，我们并不确信在愿景 50 年美容疗程将在此之后持续发展带入一种广为技术的发展化疗大步骤。然而，以外的美容疗程并能指导工作以前的数据分析，即复制术后体内的的激以次推移上述情况的杀菌剂化疗战略。

到以外为止，数据分析重点在于肠亦同麦芽糖类以次 GIP 和 GLP-1。阐述美容疗程后高血压更为严重的有助显然有助确定其它潜在的保守化疗战略的因以次。这些有助都有消化过多激以次增生的改变、胃肾脏转化和胆汁酸增生以及肾脏菌群的推移。此外，肾脏增生的细胞核子变异，如成上皮细胞核子内皮细胞核子 19 和 21，显然细胞内美容疗程后摄入量的有所改善。采用小儿理学步骤找到疗程导致其它变异的推移显然会更进一步帮助有所改善摄入量和运动量。

基于肠亦同麦芽糖类以次化疗的安全和弊端

关于诱导心动过速（至少 GLP-1 荷尔蒙抑制）的长期安全和性，起因麦芽糖类腺炎、麦芽糖类腺癌、甲状腺癌、结肠癌、膀胱炎和脑部衰竭（saxagliptin 的一项实验中所）的潜在几率就有报道。然而，在这各个方面数据仍要仍显示借助于良好的几率收益比。

基于肠亦同麦芽糖类以次化疗的愿景结核子病

以外，基于肠亦同麦芽糖类以次的化疗主要涵盖 2 DF高血压，但各种数据分析早就显示借助于这些杀菌剂在其它结核子病各个方面有颇为广阔的期望。基于肠亦同麦芽糖类以次化疗愿景的一个确切结核子病为麦芽糖耐量毁坏（IGT）或空腹摄入量毁坏（IFG）。就有报道对于成年人和麦芽糖代谢物毁坏的群体，GLP-1 荷尔蒙抑制并能预防高血压的起因，化疗时间至少过后 1 或 2 年。

同时，也有小规模检验定时 DPP-4 衍生物对麦芽糖代谢物紊乱的生物体有潜在的或许。但 IFG 或 IGT 并没有人公确信或许的传染病，因而也没有人常规的杀菌剂化疗指征，这也是这类群体杀菌剂化疗的主要阻碍。鉴于高血压和 IFG/IGT 的定义或多或少直觉，这种较仅仅的分类步骤在愿景须要反思。

妊娠期高血压病史的性工作者、多囊卵巢综合征性工作者、其它 2 DF高血压的高危群体以及另一类传染病 NAFLD 和 NASH 也显然从肠亦同麦芽糖类以次化疗中所想得到。

以外，成年人的起因和广为流传早就达到了广为流传病的层面。GLP-1 荷尔蒙抑制不太显然在之外国际组织被首肯技术的发展于化疗成年人，以前也有更为多这各个方面的技术的发展。GLP-1 荷尔蒙抑制现有的低剂量和剂DF能否降极低运动量将证明其为成年人的终生化疗步骤。这种化疗的潜在或许（长期运动量降极低、阻止高血压和高血压胃癌都有全身性事件）需在大DF临床研究实验中所更进一步验证。但传染病晚期的群体平庸借助于的或许显然并不在晚期有组织损伤早就持续发展到不可逆转时浮现。

不太显然的一些数据分析说明，可以作为 1 DF高血压原发性麦芽糖类岛以次化疗的辅助化疗有所改善原发性摄入量依靠。这种联合化疗在愿景 50 年有否并能在此之后采用还将衡量在其它各个方面有否或多或少提高，如免疫化疗或受控麦芽糖类岛以次给小儿依靠系统。

基于肠亦同麦芽糖类以次化疗的各种全身性命运的数据分析以外正在完成。如果这些数据分析最近有全身性各个方面的想得到，即使摄入量没有人显着一比异，基于肠亦同麦芽糖类以次的杀菌剂显然在胃癌化疗中所技术的发展广为。然而，到以外为止已将的全身性命运检验并未显示借助于 DPP-4 衍生物有显着的脑部必要措施抑制作用，之外或许显然是数据分析设计、病人考虑和检验过后时间的显然。长期化疗或 GLP-1 衍生物有否也平庸如此直到现在还尚不确实。

仍要，神经系统冠心病原发性愿景显然带入基于肠亦同麦芽糖类以次化疗的一个结核子病。大量的数据分析证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经系统冠心病传染病的动物模DF中所有病理学和功能赢取有所改善。不太显然，也有报道帕金森病原发性的记忆和运动障碍也或多或少有所改善，从而定时基于肠亦同麦芽糖类以次医学上在这一领域的化疗前瞻性。

如何更进一步提高肠亦同麦芽糖类以次领域将来的数据分析？

自 GLP-1 首次说明为麦芽糖类岛以次亦同泌剂已只不过 30 年。许多生理反应学的认识和化疗步骤来自于一些系统化数据分析。然而，有关 GLP-1 广为的微生物学衰减中所许多一新弊端将在愿景赢取可否。愿景 50 年，我们希望认出更为多基于 GLP-1 及具体衍生物功用的化疗步骤，随着结核子病的全域缩减而不再至少限于降麦芽糖化疗，根据原发性的须要考虑最佳的化疗步骤。只不过早就浮现了许多充满活力的结果，愿景一些意料之外的推断出显然更为加推动该领域的更进一步持续发展。

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编辑： 杨茜